Families of SMA opublikowało na swoich stronach więcej materiałów z własnej tegorocznej konferencji poświęconej SMA, w której w czerwcu wzięło udział 1200 rodzin i naukowców ze Stanów i ze świata. Zaciekawiły nas szczególnie skróty prezentacji przedstawionych przez koordynatorów poszczególnych programów badawczych.Na pewno wiele osób jest zainteresowanych tematem, poniżej zamieszczamy więc luźne polskie tłumaczenie tych prezentacji – może brzmiących trochę bardziej promocyjnie w porównaniu z tymi przedstawionymi podczas konferencji w Wielkiej Brytanii, ale też rzucających więcej światła na to, co w kwestii leczenia SMA dzieje się za oceanem.
Leki w fazie badań przedklinicznych:
- Małe molekuły
F. Hoffmann–La Roche (Szwajcaria) / PTC Therapeutics (USA)
Roche, we współpracy z PTC Therapeutics i SMA Foundation, prowadzi badania nad zastosowaniem tzw. małych molekuł (small molecules), zwiększających poziom pełnej proteiny SMN, jako leku na rdzeniowy zanik mięśni. Związki te w szeregu mysich modeli SMA wykazały zdolność korekcji splicingu SMN2, poprawiały funkcje motoryczne i przedłużały życie. Wczesna faza badań koncentruje się na poznaniu bezpieczeństwa i tolerancji takich substancji przez organizmy zwierzęce i na zaprojektowaniu bezpiecznych i miarodajnych badań klinicznych z udziałem pacjentów w różnym wieku. - Tetracykliny (PTK-SMA2)
Paratek Pharmaceuticals (USA)
Tetracykliny stosowane są przeciwko chorobom zakaźnym u człowieka od przeszło 50 lat, sprawdzając się jako leki bardzo bezpieczne i skuteczne. Przy wsparciu Families of SMA, Paratek Pharmaceuticals opracował i zsyntetyzował nowe pochodne tetracykliny, które promują tzw. alternatywny splicing w genie SMN2 celem zwiększenia ekspresji funkcjonalnej proteiny SMN. Opracowywane związki znacząco podnoszą poziom proteiny SMN zarówno w hodowanych komórkach pobranych od pacjentów z SMA I, jak i w mysich modelach choroby. Główna badana substancja, PTK-SMA2, istotnie przedłuża życie i poprawia funkcje motoryczne u myszy z rdzeniowym zanikiem mięśni typu I. Wielomilionowy grant od amerykańskiego Narodowego Instytutu Zdrowia pozwolił niedawno na rozpoczęcie badań związanych z bezpieczeństwem i produkcją i niezbędnych do przygotowania wniosku o zatwierdzenie nowej substancji leczniczej, który ma zostać złożony do Agencji do Spraw Leków i Żywności w ciągu najbliższego roku bądź dwóch. - Komórki macierzyste (MotorGraft)
California Stem Cell (USA)
California Stem Cell pracuje nad doprowadzeniem swojego podstawowego środka leczniczego o nazwie MotorGraft do etapu prób klinicznych fazy I/IIa u pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni typu I. MotorGraft to wysokiej czystości populacja neuronalnych komórek prekursorowych otrzymanych z embrionalnych komórek macierzystych człowieka, która w badaniach in vitro okazuje się funkcjonalnie aktywna, wytwarza niezbędne czynniki wzrostu i ma zdolność unerwiania mięśni. Badania na zwierzętach wykazały, że MotorGraft po transplantacji zachowuje życie i integruje się z tkankami organizmu. Funkcjonalne zalety MotorGraftu zaobserwowane in vivo obejmują zwiększenie masy ciała, poprawę wyników elektromiografii, zachowanie funkcji mięśniowych i poprawę funkcji oddechowych. Korzyści te znajdują potwierdzenie w badaniach histologicznych, w których transplantacja MotorGraft przynosi poprawę rozgałęziania się neurytów, powiększenie średnicy włókien mięśniowych oraz zwiększenie unerwienia i dojrzewania płytek nerwowo-mięśniowych. Szeroko zakrojone badania przedkliniczne pokazują, że MotorGraft nie przyczynia się do powstania nowotworów, nie powoduje allodynii, nie rozprzestrzenia się w sposób niekontrolowany i nie wywołuje efektów toksycznych. California Stem Cells złożyła do amerykańskiej Agencji do Spraw Leków i Żywności wniosek o zgodę na rozpoczęcie prób klinicznych; z powodów klinicznych dalsze kroki są obecnie wstrzymane. Pracując nad rozwiązaniem problemów klinicznych w Stanach Zjednoczonych, California Stem Cells równolegle zmierza do rozpoczęcia próby klinicznej fazy I/IIa w Wielkiej Brytanii. Program badawczy został niedawno zaprezentowany brytyjskiej Agencji do Spraw Leków i Wyrobów Zdrowotnych, a oficjalny wniosek o zgodę na przeprowadzenie prób klinicznych zostanie złożony przed końcem 2012 roku. - Terapia genowa
Kaspar Laboratory, The Nationwide Children's Hospital (USA)
Kaspar Laboratory z Nationwide Childrens Hospital w Ohio poczyniło dalszy postęp w badaniach zmierzających do rozpoczęcia prób klinicznych terapii genowej. Obecnie już drugi miesiąc trwa sześciomiesięczna próba toksykologiczna, w której jak dotąd nie zanotowano żadnych problemów. Badanie to będzie stanowiło część dokumentacji składanej do Agencji do Spraw Leków i Żywności. Równolegle notuje się postępy związane z odkryciem, że wektor wirusowy AAV9 skutecznie dociera do motoneuronów po wprowadzeniu do płynu mózgowo-rdzeniowego. Dostarczanie wirusa w taki sposób pozwoliłoby na zmniejszenie dawki wirusa, potencjalnie zwiększając bezpieczeństwo i pozwalając na leczenie większych pacjentów niż nowo zdiagnozowani. Kaspar Laboratory dąży do tego, aby rozpocząć próby kliniczne tej terapii w rdzeniowym zaniku mięśni tak szybko, jak tylko to możliwe.
Leki w fazie badań klinicznych:
- Olesoksim (TRO19622)
Trophos (Francja)
Trophos jest w trakcie przeprowadzania fazy II badania olesoksimu u pacjentów w wieku 3–25 lat z rdzeniowym zanikiem mięśni. W szeregu przedklinicznych modeli neurodegeneracji olesoksim nie tylko zapobiegał obumieraniu neuronów, ale również wspierał proces ich regeneracji. Olesoksim był przedmiotem licznych badań klinicznych, które wykazały, że substancja jest bezpieczna i dobrze tolerowana. Farmakokinetykę substancji opisano w badaniach fazy I u dorosłych ochotników oraz u dorosłych i dzieci z rdzeniowym zanikiem mięśni. Obecnie prowadzona jest wieloośrodkowa podwójnie ślepa próba fazy II o doborze losowym mająca na celu zbadanie skuteczności olesoksimu w porównaniu z placebo u możliwie najszerszego zakresu pacjentów: w okresie od października 2010 r. do sierpnia 2011 r. badanie rozpoczęło 165 nie chodzących osób chorych na rdzeniowy zanik mięśni typu II i III; pacjenci, w wieku od 3 do 25 lat, zostali w proporcji 2:1 losowo przydzieleni do grupy otrzymującej odpowiednio lek lub placebo. Całe badanie odbywa się w 22 ośrodkach w siedmiu państwach Europy (Belgia, Francja, Holandia, Niemcy, Polska, Wielka Brytania i Włochy) pod nadzorem doświadczonych neurologów dziecięcych. Pacjenci otrzymują olesoksim lub jednakowo wyglądające placebo w postaci płynu przyjmowanego doustnie raz dziennie podczas jedzenia. Pacjentów monitoruje się co trzy miesiące przez cały 24-miesięczny okres trwania badania. Podstawowym kryterium jest wartość pomiaru funkcji motorycznych na skali MFM. Kryteria drugorzędne stanowią: ocena na skali Hammersmith, pomiar funkcji oddechowej oraz parametry pomiarów EMG (CMAP i MUNE), oceniane co 6 miesięcy, jak również pediatryczne kwestionariusze postrzeganej jakości życia (PedsQL). Pośrednia analiza skuteczności zostanie przeprowadzona w momencie, kiedy wszyscy pacjenci zakończą 12 miesięcy badania, co przewiduje się na październik 2012 r. Ostateczne wyniki próby znane będą w IV kwartale 2013 r. Równolegle, we współpracy z SMA Foundation, w momencie rozpoczęcia badania, po roku i po zakończeniu badania pobiera się od pacjentów próbki krwi i moczu w celu analizy biomarkerów. - RG3039
Repligen Corporation (USA)
Repligen prowadzi kliniczne i pozakliniczne badania mające na celu uzyskanie doustnego leku na rdzeniowy zanik mięśni – substancji odkrytej i rozwijanej (pierwotnie pod nazwą quinazolina) przez Families of SMA. Substancja ta – inhibitor DcpS, enzymu biorącego udział w metabolizmie RNA – wykazała działanie terapeutyczne w szeregu zwierzęcych modeli SMA. U myszy z rdzeniowym zanikiem mięśni otrzymujących RG3039 obserwuje się zwiększenie długości życia, wzrost sprawności fizycznej i poprawę patologii obwodów neuronów ruchowych. Repligen ukończył próbę fazy I u dorosłych ochotników, badającą bezpieczeństwo i farmakokinetykę leku podawanego doustnie. Badanie wykazało, że bezpieczne jest już jednorazowe podanie leku w dawce pozwalającej na inhibicję żądanego enzymu (DcpS) trwającą ponad 48 godzin. Wyniki te służą teraz do obliczenia skutecznych dawek dla celów badania wielodawkowego. Całe powyższe badania dają nadzieję na opracowanie doustnego leku na SMA. - ISIS-SMNRx
Isis Pharmaceuticals (USA)
ISIS-SMNRx jest lekiem na SMA opartym na oligonukleotydach antysensownych. Środek uzyskał już oficjalny status leku na chorobę rzadką w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej dla celów leczenia rdzeniowego zaniku mięśni, amerykańska Agencja do Spraw Leków i Żywności zaś nadała mu status Fast Track (szybkiej ścieżki). Rdzeniowy zanik mięśni jest spowodowany utratą bądź uszkodzeniem genu survival of motor neuron 1 (SMN1), co prowadzi do obniżenia poziomu dostępnej proteiny survival of motor neuron (SMN). Proteina ta jest nieodzowna do zachowania zdrowia i życia komórek nerwowych w rdzeniu kręgowym, odpowiedzialnych za mechanizm nerwowo-mięśniowy. Stopień nasilenia objawów SMA jest skorelowany z ilością kodowanej proteiny SMN. Isis opracowało specyfik o nazwie ISIS-SMNRx, który leczy rdzeniowy zanik mięśni wszystkich typów dokonując takiej modyfikacji splicingu pokrewnego genu SMN2, aby zwiększyć produkcję w pełni funkcjonalnej proteiny SMN. W grudniu 2011 r. Isis rozpoczęło pierwszą próbę kliniczną fazy I środka ISIS-SMNRx u dzieci z rdzeniowym zanikiem mięśni – jednodawkowe badanie o dawce rosnącej zaprojektowane w celu określenia profilu bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki leku u klinicznie stabilnych dzieci z SMA w wieku 2–14 lat. Badanie polega na jednorazowym podaniu środka ISIS-SMNRx bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego, w jednym zastrzyku dolędźwiowym. Badanie powinno dobiec końca jeszcze w tym roku. W styczniu 2012 r. Isis i Biogen Idec podpisały porozumienie o wzajemnej preferencyjności, co pozwoli firmie Biogen Idec na dalsze rozwijanie i ostatecznie wprowadzenie ISIS-SMNRx na rynek.
Inne badania:
- Biomarkery SMA w Niemowlęctwie
Wexner Medical Center, Ohio State University (USA)
Jest to badanie historii naturalnej i ma na celu zrozumienie zmian, jakim ulegają potencjalne biomarkery SMA na przestrzeni pierwszych dwóch lat życia. W ramach przygotowań prób leków na SMA u niemowląt zachodzi ogromna potrzeba zidentyfikowania istotnych biomarkerów fizjologicznych i molekularnych. Rejestracja pacjentów w ramach tego badania rozpocznie się we wrześniu i obejmie dzieci z genetycznie potwierdzonym SMA, jak również zdrowe niemowlęta bez SMA dla grupy kontrolnej. Badanie będzie prowadzone w 15 instytucjach w Stanach Zjednoczonych, zarazem kładąc podwaliny pod nowo tworzoną Sieć Doskonałości w Neurologicznych Badaniach Klinicznych (NeuroNEXT).
Tu link do pełnej prezentacji.
Dzieje się, nie?
